+7 951 612 3341

Исследование по Катадолону форте

 ​Применение флупиртина в терапии острой и хронической боли, связанной с мышечным напряжением.
 Результаты постмаркетингового обзорного исследованияG.Muller-Schwefe, д-р медицины, президент терапевтического коллоквиума по терапии боли SCHMERZ
Краткое изложениеВведение. Флупиртин, действующий как Селективный Нейрональный Активатор Калиевых Каналов (SNEPCO), обладает обезболивающим и миорелаксирующим свойствами, и предотвращает переход болевого синдрома в хронический. В ходе открытого мультицентрового обзорного испытания препарата должны быть накоплены данные в отношении эффективности флупиртина и его переносимости пациентами при лечении острой и хронической боли, связанной с мышечным напряжением.
Результаты. В отношении острой и хронической боли доказано существенное снижение интенсивности постоянной боли, боли при надавливании и мышечного напряжения. Также отчетливо улучшилось качество жизни пациентов за счет снижения частоты нарушений сна, обусловленных болью, и уменьшения ограничений в повседневной жизни. Эффективность и переносимость оценивались как хорошие и отличные, соответственно, врачами и пациентами; число нежелательных реакций на препарат составило менее 1%.
Заключение. Данные этого исследования подтверждают эффективность флупиртина в отношении купирования боли и нормализации мышечного тонуса при лечении острой и хронической боли, связанной с мышечным напряжением, и доказывают, что флупиртин следует считать препаратом выбора в терапии этих расстройств.
Лечение острой и хронической мышечно-скелетной боли, в большей или меньшей степени преобладающей в практически всех болевых синдромах, является трудной задачей для врача. Появление новых форм лекарственных средств и действующих веществ заполняет существующие «пробелы» в терапии. Значительный вклад внесло фундаментальное исследование, способствовавшее открытию новых возможностей в разработке препаратов путем выявления новых принципов действия и объяснения этих механизмов, а также акцентировавшее внимание на целевом применении существующих средств.
Современные представления о функциональной значимости нейрональных калиевых каналов в центрах обработки сигналов от ноцицептивных афферентов и доказывают целевое фармакологическое воздействия флупиртина на эти каналы. Флупиртин открывает потенциал-зависимые К+-каналы и, таким образом, увеличивает выход из клетки К+-ионов (действуя как Селективный Нейрональный Активатор Калиевых Каналов). Это приводит к стабилизации потенциала покоя мембраны нейронов, обрабатывающих болевые сигналы, что предотвращает избыточный NMDA-рецептор-опосредованный приток в клетку ионов Са2+, а также модуляцию процессов возбуждения нейронов. Этим и вызывается специфическое действие флупиртина: вещество обладает обезболивающими и нейропротективными свойствами, нормализует мышечный тонус. Кроме того, он препятствует хронизации боли и вызывает «исчезновение болевой памяти» при существующем хроническом процессе дополнительно к снижению чувствительности к болевым раздражителям. Таким образом, флупиртин имеет явные отличия от других обезболивающих лекарственных средств [2-5].
На основании этих сведений и с учетом доказательств, полученных в ходе контролируемых клинических испытаний [6,8,9], флупиртин должен быть особо эффективен в отношении мышечно-скелетной боли, ассоциированной с мышечным напряжением. Наше мультицентровое обзорное исследование эффективности и переносимости флупиртина при острой и хронической мышечно-скелетной боли подтверждает высказанные утверждения о механизме действия, а также доказывает существенную связь между длительностью периодов хронизации и необходимого лечения.
Методология исследованияИсследования проводились 1884 врачами в амбулатории в условиях повседневной практики в период с 3/1998 по 12/1999, при этом устанавливалось соотношение: 5 испытуемых на 1 врача. Для оценки использовались данные 7806 пациентов (в среднем, 4,14 пациентов на врача). Предварительным условием оценки было наличие данных обследования при первом посещении врача или, по крайней мере, документации диспансерного наблюдения.
Критерием включения была острая, подострая и хроническая мышечно-скелетная боль. В данном случае, боль, появившаяся менее чем за неделю до начала исследования, отнесена к «острой», боль длительностью от одной недели до трех месяцев — к «подострой». Пациенты с болью более трех месяцев в анамнезе были отнесены к группе с «хронической» мышечно-скелетной болью.
Критерием исключения было только наличие противопоказаний к назначению флупиртина.
Наблюдение за динамикой процесса проводилось в течение четырех недель, при этом делались записи о первом посещении врача и двух диспансерных наблюдениях — через одну и четыре недели после начала терапии. После записи данных первого обследования собирались также общие демографические сведения, информация о диагнозе, проводившемся ранее лечении и о субъективной оценке боли, боли при надавливании и мышечного напряжения. Кроме того, оценивались ограничение повседневной деятельности, длительность боли и расстройства сна. Вопросы о всех указанных симптомах задавались последовательно в ходе двух диспансерных наблюдений. Учитывалось также проводимое в связи с основным заболеванием лечение.
Участвующие врачи и пациенты оценивали эффективность и переносимость флупиртина (отлично /хорошо /удовлетворительно /неудовлетворительно /не поддается оценке). Степень интенсивности боли, мышечного напряжения, боли при надавливании и ограничения повседневной деятельности оценивалась по 5-балльной шкале со следующими степенями нарушения состояния: нет (0), легкая (1), умеренная (2), сильная (4), очень сильная (5).
У 1725 (22,1%) пациентов, лечение останавливалось уже после первой контрольной проверки. Причинами прерывания терапии были успешное проведение лечения (79,5%), недостаточная эффективность (11,3%), отказ от участия в исследовании (6,9%) и появление побочных эффектов (2,6%). Все возникавшие в ходе исследования нежелательные явления фиксировались и оценивались.
Статистическая обработка результатовСбор данных проводился по стандартизированным опросникам, а затем они вносились в информационную базу (Microsoft Excel) при помощи шаблона, созданного конкретно для этого исследования. После оценки достоверности проводился описательный статистический анализ данных при помощи пакета статистических программ SPSS 10.0 для Windows.
Определялись медианы, разброс «минимум-максимум» и квартили, затем они были внесены в таблицы данных, исключительно для описательных целей, вместе со средним значением и стандартным отклонением. При анализе распределения переменных при помощи теста Колмогорова-Смирнова было получено значимое отклонение (р<0,05) данных от нормального распределения. Предварительно определенные подгруппы (например, длительность заболевания) анализировались при помощи тех же статистических методов, что и вся случайная выборка. Анализ процентных соотношений проводился в этом случае в соответствии с числом пациентов в подгруппах.
Статистические тесты для сравнения данных «до/после» приема препарата и для оценки разницы в эффективности проводились лишь с учетом выбранных параметров, учитывая независимость полученных сведений и тот факт, что использовались обзорные данные. Поскольку нормальное распределение в исследуемой порядковой шкале получено не было, для параметрического сравнения зависимой случайной выборки были применены тест Уилкоксона и знаковый тест (сравнение «до/после»). Статистический анализ разницы в эффективности между группами пациентов (например, между группами «острого» и «хронического» заболевания) проводился при помощи U-теста Манна-Уитни.
Все сообщения о побочном действии фиксировались в соответствии с требованиями Государственного института лекарственных средств и медицинских продуктов (BfArM), регулярно направлялись спонсору и были представлены в обобщенной форме в итоговом отчете и проанализированы. О случаях опасных непредвиденных реакций, спонсора следовало уведомить в течение 24 часов для решения о продолжении исследования.
Данное обзорное исследование проводится в соответствии с «рекомендациями по планированию, проведению и оценке обзорных исследований» Государственного института лекарственных средств и медицинских продуктов (BfArM) от 14 декабря 1998, отчет об исследовании составлен согласно § 76, параграфу 6 Закона о Лекарственных средствах соответствующих ведомств, Федеральной Ассоциации обязательного медицинского страхования и BfArM.
Результаты
Демографические данныеОценивались данные 7806 пациентов, 3336 (42,9%) мужчин и 4425 (57,1%) женщин, средний возраст — 52,2±15,3 (мужчины 51,6±14,2, женщины 52,6±16,1). Среди диагнозов преобладали мышечно-скелетная боль в пояснице и мышечно-скелетная боль в шее, сопровождающаяся мышечным напряжением с артропатиями, головной болью напряжения и миофасциальной болью (таблица 1).
Преимущественно отмечались хронические формы боли (44,8%). В 29,4% случаев заболевание было острым, в 25,8% — подострым.
64,5% пациентов ранее получали медикаментозную обезболивающую терапию, в 28,8% случаях она комбинировалась с миорелаксантами. Лишь 1,8% пациентов получали монотерапию миорелаксантами. 23,5% не получали медикаментозного лечения до исследования, из них лишь 5,0% были отнесены к хроническим случаям.

Таблица 1. Диагнозы включенных в исследование пациентов
Диагноз Упоминание*
Включая множественное(%)
Упоминание* 
Как отдельные диагнозы (%)
Общее
N=7806
Остр.ф.
N=2182
Подостр.ф.
N=1918
Хрон.ф.
N=3333
Общее
N=5162
Остр.ф.
N=1736
Подостр.ф.
N=1324
Хрон.ф.
N=1877
Миофасциальная боль 12,8 8,8 14,0 14,8 6,7 5,4 7,8 7,3
Мышечно-скелетная боль в шее 37,7 40,3 36,6 36,5 24,0 32,0 23,6 16,9
Мышечно-скелетная боль в пояснице 48,6 43,5 48,0 52,8 41,2 41,3 42,8 40,4
Головная боль напряжения 17,6 6,3 15,1 26,2 11,0 4,7 10,7 17,0
Мышечное напряжение с артропатиями 19,1 16,0 17,0 22,3 10,3 10,1 7,5 12,2
Другое 10,8 9,0 20,4 12,4 6,8 6,5 7,6 6,2
 
*Соответствует числу пациентов с удовлетворительными полученными данными

Дозировка и длительность употребленияНачальная и поддерживающая дозы при лечении флупиртином составляли преимущественно 200-300 мг/день (= 2-3 капсулы препарата Katadolon®). Данная дозировка применялась у 71,3% пациентов в начале лечения и у 70,1% — как поддерживающая доза. В отношении дозировки значимых различий в лечении острой и хронической форм заболевания не выявлено. В основном, дозировка оставалась неизменной в течение всего курса терапии. Пациенты получали лечение в течение четырех недель, если врач отмечал показания к назначению препарата.
Анальгетическая эффективностьИнтенсивность боли. Уже на первой неделе лечения и острой, и хронической боли отмечалось значительное снижение (р<0,01) интенсивности боли с продолжающимся ее снижением в ходе дальнейшего лечения (Рис. 1). Улучшение было более выраженным и клинически развивалось быстрее в случаях острого заболевания по сравнению с хроническими формами процесса (р<0,01); в отношении влияния на боль подострые формы располагались «между» острой и хронической болью. Частота терапевтического ответа (доля пациентов с улучшением не менее чем на 1 пункт по 5-ступенчатой шкале) составила 94,0% при первой контрольной проверке среди острых форм заболевания, 89,4% — среди подострой боли и 85,9% — при хронических заболеваниях. В ходе дальнейшего лечения частота терапевтического ответа составила более 95% для всех трех форм заболевания.
 
Анальгетический эффект флупиртина при острой и хронической мышечно-скелетной боли; оценка интенсивности боли (средние величины) при первой и второй контрольной проверке в сравнении с начальными значениями: 0 — боль отсутствует, 1 — легкая боль, 2 — умеренная боль, 3 — сильная боль, 4 — очень сильная боль.

*Значимые (р<0,01) различия при сравнении с начальными значениями
**Значимые (р<0,01) различия между острой и хронической формами заболевания
Непрерывная боль. 67,2% пациентов с острой мышечно-скелетной болью, 66,8% с подострой и 70,2% пациентов с хронической формой заболевания до лечения флупиртином предъявляли жалобы на непрерывную боль. К концу четвертой недели лечения (вторая контрольная проверка) лишь у 2,0% пациентов с острой формой заболевания, 4,5% — с подострой формой и 10,3% пациентов с хроническим состоянием отмечена непрерывная боль.
Боль при надавливании при терапии флупиртином также уменьшилась, статистически значимо (р<0,01) и существенно с клинической точки зрения. Ее интенсивность снизилась с уровня 2,49±0,87 при острой боли и 2,43±1,05 — при хронической в начале лечения до, соответственно, 0,94±0,8 и 1,35±0,88 к первой контрольной проверке и до 0,32±0,66 и 0,79±0,84 ко второй проверке (рисунок 2). Частота терапевтического ответа (улучшение не менее чем на один пункт) составила для первой контрольной проверки 87,7% для острой и 75,0% для хронической боли. При второй контрольной проверке частота положительного ответа на лечение была выше: 97,0% для острой и 89,7% для хронической боли (таблица 2). В отношении спонтанной боли и боли при надавливании выявлена реципрокная зависимость между длительностью периода хронизации и темпами снижения интенсивности боли.
Рисунок 2. Влияние флупиртина в отношении боли при надавливании при острой и хронической мышечно-скелетной боли; оценка интенсивности боли при надавливании (средние величины) при первой и второй контрольной проверке в сравнении с начальными значениями: 0 — боль при надавливании отсутствует, 1 — легкая боль, 2 — умеренная боль, 3 — сильная боль, 4 — очень сильная боль.

*Значимые (р<0,01) различия при сравнении с начальными значениями
**Значимые (р<0,01) различия между острой и хронической формами заболевания
Нормализация мышечного тонусаКлинически существенная и статистически значимая (р<0,01) эффективность флупиртина в отношении нормализации тонуса выявлена для всех исследованных патологий. Ригидность уменьшалась от средней величины 2,73±0,79 для острого и 2,62±0,84 для хронического заболеваний до начала лечения до, соответственно, 1,19±0,85 и 1,56±0,87 при первой контрольной проверке через приблизительно семь дней (7,3±5,3) и до 0,52±0,70 и 0,98±0,77 при второй контрольной проверке приблизительно через четыре недели (26,5±12,4 дней). Положительная динамика была статистически значимой для всех форм боли, особенно быстрое и отчетливое развитие эффекта отмечено для острых форм заболевания (рисунок 3). Это следует также из частоты терапевтического ответа, которая была весьма высока для всех трех форм заболевания, но четкие различия между острой и хронической формами были получены лишь при первой контрольной проверке (таблица 2).

Таблица 2. Частота терапевтического ответа на лечение флупиртином
Симптом Частота тер. ответа* (%)
при 1-ой контрольной проверке
Частота тер. ответа* (%)
при 2-ой контрольной проверке
Боль
Острая форма 94,9 98,4
Подострая форма 89,4 96,7
Хроническая форма 85,9 95,5
Боль при надавливании
Острая форма 87,7 97,0
Подострая форма 80,4 94,5
Хроническая форма 75,0 89,7
Мышечное напряжение
Острая форма 89,7 97,9
Подострая форма 80,2 94,6
Хроническая форма 77,3 91,6
Ограничение повседневной деятельности
Острая форма 90,5 97,2
Подострая форма 80,2 94,3
Хроническая форма 75,4 90,8
*Число пациентов с улучшением не менее чем на 1 пункт по 5-степенной шкале

Рисунок 3. Влияние флупиртина на мышечное напряжение при острой и хронической мышечно-скелетной боли; оценка мышечного напряжения (средние величины) при первой и второй контрольной проверке в сравнении с начальными значениями: 0 — напряжение отсутствует, 1 — слабое напряжение, 2 — умеренное напряжение, 3 — сильное напряжение, 4 — очень сильное напряжение.

*Значимые (р<0,01) различия при сравнении с начальными значениями
**Значимые (р<0,01) различия между острой и хронической формами заболевания
Улучшение качества жизниБоль вызывает нарушение образа жизни и здоровья в целом, таким образом негативно влияя на качество жизни. В качестве показателей ухудшения качества жизни исследовались ограничение повседневной деятельности и нарушения сна, связанные с болью и мышечным напряжением. После терапии флупиртином наблюдалось статистически значимое (р<0,01) и клинически существенное улучшение по обоим параметрам. Ограничение повседневной деятельности уменьшилось со средних оценочных показателей до лечения — 2,43±0,90 для острых форм заболевания и 2,38±0,92 для хронического — до 0,22±0,64 и 0,73±0,85, соответственно, после четырехнедельного лечения (рисунок 4). Это также прослеживалось по частоте терапевтического ответа. 90,5% пациентов с острой болью и 75,4% пациентов с хроническим состоянием после недели лечения отметили улучшение в отношении повседневной деятельности не менее чем на один пункт (таблица 2) на первой контрольной проверке и 97,2% и 90,8, соответственно, — после четырех недель лечения.
Рисунок 4. Влияние флупиртина на ограничение повседневной деятельности при острой и хронической мышечно-скелетной боли; оценка ограничения повседневной деятельности (средние величины) при первой и второй контрольной проверке в сравнении с начальными значениями: 0 — ограничения отсутствуют, 1 — легкие ограничения, 2 — умеренные ограничения, 3 — выраженные ограничения, 4 — чрезвычайно серьезные ограничения.

*Значимые (р<0,01) различия при сравнении с начальными значениями
**Значимые (р<0,01) различия между острой и хронической формами заболевания
65% пациентов с острыми формами заболевания и 68% пациентов с хронической болью жаловались на нарушения сна до начала терапии. Уже после (в среднем) одной недели лечения доля пациентов с нарушениями сна снизилась до 13% для острой и 33% — для хронической форм заболевания. После четырех недель терапии нарушения сна и далее снизились до 4% пациентов с острой и 16% — с хронической формами боли.
Длительность леченияУ 1725 пациентов (22,1%) лечение было прекращено уже после первой контрольной проверки, в среднем, через 7,5±6,9 дней, 360 из них — уже в течение первых трех дней. Из них 38,3% имели острую, 22,2% — подострую и 13,9% — хроническую форму заболевания. К прерыванию терапии привели в 11,3% случаев — недостаточная эффективность терапии, а всего в 2,6% — нежелательные, но не опасные побочные эффекты, такие как слабость и головокружение.
Терапевтический эффектИ от врачей, и от пациентов требовалось оценить терапевтическую эффективность на первой и второй контрольных проверках. В итоге, и для острых, и для хронических форм заболевания получены преимущественно положительные оценки (таблица 3). В конце лечения, эффективность была оценена как недостаточная лишь у 0,9% испытуемых при оценке врачами и у 1.0% — при оценке самими пациентами. В случаях хронической боли неудовлетворительная оценка эффективности была дана в 2,3% врачами и 3,7% — пациентами.

Таблица 3. Оценка эффективности врачами и пациентами
  Оценка врачами (упоминания* %) Оценка пациентами (упоминания* %)
Острая ф. Подострая ф. Хронич.ф. Острая ф. Подострая ф. Хронич.ф.
1 к.в. 2 к.в. 1 к.в. 2 к.в. 1 к.в. 2 к.в. 1 к.в. 2 к.в. 1 к.в. 2 к.в. 1 к.в. 2 к.в.
Отличная /хорошая 80,2 93,0 65,3 84,1 55,8 78,5 75,0 90,8 59,5 79,7 48,2 70,8
Удовлетв. 16,6 5,9 27,6 13,4 36,5 18,9 21,1 7,9 31,0 16,7 40,4 25,3
Неудовлетв. 3,0 0,9 6,6 1,8 6,5 2,3 3,7 1,0 9,0 3,4 10,7 3,7
Не поддается оценке 0,2 0,2 0,5 0,7 1,2 0,3 0,2 0,3 0,4 0,2 0,7 0,2
 
*упоминания в % от доступных данных
к.в. — контрольная встреча

ПереносимостьПереносимость лечения мышечно-скелетной боли флупиртином оценена врачами и пациентами, как отличная и хорошая, соответственно. Так, на первой контрольной проверке 91,3% врачей и 87,5% пациентов оценили переносимости как отличную и хорошую, а на второй проверке эти показатели составили, соответственно, 94,2% и 91,4%. Значимых отличий между острой и хронической формами боли получено не было. К концу лечения лишь 0,2% врачей и 0,4% пациентов оценили переносимость как неудовлетворительную, для больных с хронической формой эти показатели также составили 0,2% врачей и 0,4% пациентов.
Сообщалось о побочных эффектах у приблизительно 70 пациентов (0,9%). Все наблюдавшиеся побочные эффекты были ранее известны. Наиболее часто встречалась слабость (16 случаев) и головокружение (9 случаев). Опасные побочные эффекты отмечены не были. Этот факт свидетельствует о хорошей переносимости флупиртина при краткосрочном и долговременном лечении мышечно-скелетной боли.
Обсуждение результатовФлупиртин — опытный образец нового класса веществ — СНАКК (SNEPCO) — является эффективным неопиоидным анальгетиком, действующим на уровне ЦНС, нормализующим мышечный тонус. Механизм его действия обусловлен селективной активацией нейрональных калиевых каналов, что приводит к стабилизации потенциала покоя афферентных нейронов и, таким образом, к угнетению передачи болевого сигнала, к снижению мышечного напряжения, защите нейронов от чрезмерного возбуждения и к предотвращению хронизации процесса [2-5].
Вследствие этого, конечная эффективность флупиртина складывается из обезболивающего, нейропротекторного эффектов и нормализации мышечного тонуса, а также из предупреждения процессов хронизации и их повторного возникновения. Такая эффективность делает использование флупиртина предпочтительным для лечения связанных с напряжением мышечно-скелетных заболеваний.
Несмотря на то, что исследование не было плацебо-контролируемым, согласно принципам постмаркетингового обзорного исследования, и поэтому заключение о спонтанном изменении симптоматики дать было невозможно, полученные данные соответствуют наблюдениям в ходе контролируемых клинических испытаний [1,6,8-10].
Хорошая эффективность с высокой частотой терапевтического ответа для острой и хронической боли подтверждает, что флупиртин — препарат первого ряда в лечении связанной с напряжением мышечно-скелетной боли, особенно боли в пояснице [7].
Эффективность в отношении снижения боли и мышечного напряжения была статистически значима (р<0,05) и существенна с клинической точки зрения уже к первой контрольной проверке через приблизительно неделю от начала лечения, но повышалась при продолжении приема препарата ко второй контрольной проверке через четыре недели.
Наиболее значительной эффективность была у пациентов с хроническими формами боли. Кроме того, данные по исследованным параметрам подтверждают важность длительности хронизации: чем длительнее был анамнез (и, таким образом, период «нейронального обучения»), тем более длительное лечение приходилось назначать для достижения одной и той же степени снижения боли и напряжения. Таким образом, следует сделать вывод: флупиртин не только предотвращает хронификацию на молекулярно-биологическом уровне, но и изменяет обращает процессы хронификации на противоположные.
Дозы, применявшиеся для достижения этих эффектов были сравнительно низкими. В соответствии с рекомендациями по дозировке для флупиртина, следует применять не более 3×200 мг (600 мг флупиртина) в день. Рекомендованная общая дозировка составляет 3-4 капсулы (= 300-400 мг флупиртина) в день. Для лечения и острой, и хронической форм боли в доступных авторам отчетах об исследованиях преимущественно назначались 200-300 мг флупиртина в день. Дозы, превышающие 300 мг/день, применялись лишь у 19,4% пациентов в начале лечения и у 4,5% больных как поддерживающая доза.
ЗаключениеУменьшение боли, нормализация мышечного тонуса, повышение подвижности и улучшение сна ночью в общем привели к повышению качества жизни. Тот факт, что лечение флупиртином у пациентов, изначально отнесенных к группе с хроническими заболеваниями, было эффективным, свидетельствует возможности в будущем эффективной длительной терапии без выраженного побочного действия, особенно среди растущего числа пожилых хронически страдающих от боли пациентов с несколькими сопутствующими патологиями.
Опубликовано: Достижения медицины // Fortschritte der Medizin, том 121, № 1, 2003 г.