+7 951 612 3341

Лечение флупиртином (катадолоном) болевого синдрома при раке. Результаты сравнения с трамадолом в двойном слепом исследовании

В многоцентровом двойном слепом исследовании флупиртин сравнивали с трамадолом в лечении боли при раке.
 V.Luben, H.Muller, M.Lobisch, R.Worz
Fortschritte der Therapie Med. 112. Jg., 1994; № 19.
В многоцентровом двойном слепом исследовании флупиртин сравнивали с трамадолом в лечении боли при раке. Методы: 4-6 капсул, содержащих 100 мг флупиртина (n=35) или 50 мг трамадола (n=36), назначались ежедневно в течение 4 нед в определенное время. Тяжесть боли оценивали 1 раз в неделю по 5-балльной шкале. Результаты: боль, исходно не отличающаяся по тяжести в обеих группах, уменьшалась в большей степени после 4 нед лечения флупиртином, чем трамадолом. Кроме того, в группе флупиртина реже требовалось дополнительное назначение анальгетиков. При оценке лечащим врачом общего состояния больного по окончании лечения результаты были «хорошими» и «очень хорошими» у 63% больных в группе флупиртина и у 46% больных в группе трамадола. Нежелательные эффекты наблюдались у 6% больных, получавших флупиртин, и у 19% больных, получавших трамадол.
В прогрессирующей стадии инкурабельного рака с метастазами очень часто сама боль становится независимым и требующим лечения расстройством. Основным принципом адекватной терапии в такой ситуации является превентивное назначение болеутоляющих препаратов. Согласно требованиям ВОЗ [17] при I стадии рекомендуются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), при II стадии — анальгетики центрального механизма действия (слабо действующие опиаты), при III стадии — опиоидные анальгетики (морфин или бупренорфин).
Учитывая побочные эффекты, типичные для опиатов, в частности сильные запоры [15], возникла необходимость изучить возможность применения флупиртина — неопиоидного анальгетика центрального механизма действия — для раннего лечения болевого синдрома при злокачественном процессе. Известно, что при длительном приеме флупиртин обладает эффективностью, схожей с трамадолом или пентазоцином [3,5,12].
Флупиртин является моноанальгетиком, который не может быть отнесен ни к одному из известных классов препаратов [3,7,18]. Синтез простагландина не ингибируется при введении препарата в терапевтических дозах [7,13].
В дополнение к способности подавлять боль флупиртин также обладает свойствами релаксации скелетной мускулатуры [11,18].
Трамадол был выбран как препарат сравнения, так как часто рекомендуется для лечения боли при раке [1,2,6,8].

Материалы и методы

Схема лечения

В двойном слепом проспективном исследовании принимали участие 4 центра с преимущественно амбулаторными больными, страдающими болью. Всего был включен 71 больной. Лечение проводили в 2 параллельных группах в течение 4 нед. Демографические показатели и данные о локализации опухоли представлены в табл. 1 и 2.
Таблица 1. Демографические данные
 
Демографические данные Флупритин (n=35) Трамадол (n=36)
Пол
мужчины 16 15
женщины 19 21
Возраст, лет
среднее значение 64,9 61,4
медиана 68 64
минимум 37 41
максимум 84 84
Масса тела, кг
среднее значение 68,5 68,5
медиана 70 69
минимум 52 49
максимум 85 90

Таблица 2. Локализация рака
 
Область тела Всего (n=71) Флупритин(n=35) Трамадол(n=36)
Молочная железа 14 6 8
Сигма/толстая кишка 10 7 3
Легкие/средостение 10 3 7
Гинекологические опухоли 9 3 6
Простата 8 5 3
Почки/надпочечники 6 4 2
Голова/шея 6 2 4
Поджелудочная железа 3 2 1
Кожа 3 1 2
Желудок 2 2 -
Метастазы 48 25 23

После рандомизации всем больным еженедельно выдавали одинаковые капсулы, содержащие либо 100 мг флупиртина, либо 50 мг гидрохлорида трамадола для приема по 1 капсуле 4 раза в день в определенное время. При необходимости больным было разрешено увеличивать дозу препарата до 6 капсул в день. Дополнительные анальгетики, назначенные во время исследования, регистрировали. Кроме того, записывали анамнез больного и обезболивающее лечение до начала исследования.

Контроль интенсивности боли

При еженедельном осмотре лечащий врач оценивал среднюю интенсивность боли за прошедшую неделю по 5-балльной шкале: 1 — отсутствие боли, 2 — легкая боль, 3 — умеренная, 4 — сильная, 5 — очень сильная. Выраженность боли до начала исследования была взята за точку отсчета для определения интенсивности боли по окончании исследования. При необходимости вносили поправки, например в случае прерывания лечения из-за его неэффективности интенсивность боли в дальнейшем расценивали как очень сильную. Если больной был не в состоянии терпеть боль и требовалось назначение дополнительных анальгетиков, боль также считали очень сильной. В случае ухудшения основного заболевания данные в дальнейшем не сравнивали, и показатель интенсивности боли считали пропущенным. Этим объясняется тот факт, почему итоговое число случаев отличалось от ожидаемого.
Чтобы определить эффективность обезболивающей терапии, лечащий врач по завершении исследования просил больного дать общую оценку результату лечения, выбрав один из ответов: «очень хорошо», «хорошо», «достаточно, неудовлетворительно».
Чтобы выявить переносимость лечения, побочные эффекты, наблюдаемые во время исследования, регистрировали и оценивали с учетом их связи с препаратом. Для всех численных величин рассчитывали среднее, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значение. Определение достоверности было выполнено с использованием теста Фишера и одностороннего t-теста.

Результаты

Эффективность

Обе группы больных были сравнимы по полу, возрасту и получаемому обезболивающему лечению до начала исследования. Приблизительно треть больных принимали более 4 капсул в день. Не было ни одного случая превышения максимально допустимой по протоколу исследования дозы — 6 капсул. В обеих группах наблюдалась сходная интенсивность боли до начала исследования: средние значения оценки боли составили 4,29 для группы флупиртина и 4,28 для группы трамадола. Как и ожидалось, в обеих группах на первой неделе лечения терапия привела к выраженному облегчению. В течение последующих 3 нед боль продолжала ослабевать (рис. 1). В группе получавших флупиртин уменьшение боли в целом было более заметным, чем в группе получавших трамадол. После 1 нед лечения улучшение по крайней мере на 1 балл по 5-балльной шкале отмечалось у 54% больных в группе флупиртина и у 47% больных в группе трамадола. Отличие между группами не было статистически значимым (p=0,638).
Рис. 1. Интенсивность боли.

Примечание: 1 — нет боли, 2 — легкая боль, 3 — умеренная боль, 4 — сильная боль, 5 — очень сильная боль.
20% больных в группе флупиртина в сравнении с 14% больных в группе трамадола отметили улучшение на 2 балла в течение первой недели лечения. После окончания 4-недельного курса лечения 67% больных из группы флупиртина и 64% из группы трамадола отметили улучшение по крайне мере на 1 балл, а 54 и 36% соответственно на 2 балла (рис. 2). Это также относится к больным, которые получали сопутствующее обезболивающее лечение. При тщательном анализе видно, что в группе трамадола большему числу пациентов, чем в группе флупиртина, требовались дополнительные анальгетики (рис. 3). Кроме того, опиаты чаще были необходимы в группе трамадола (рис. 4).
Рис. 2. Доля больных с уменьшением боли (после 4 нед).

Рис. 3. Больные с сопутствующей обезболивающей терапией.

Рис. 4. Тип сопутствующей обезболивающей терапии.

Таблица 3. Суммарная оценка изменений интенсивности боли после 4 нед лечения
 
Суммарная оценка Без предшествующего лечения (А) Эффективное предшествующее лечение (B) Неэффективное предшествующее лечение (C) В целом (Д)
Флупиртин
Число случаев 8 18 6 32
Среднее значение -5,25 1,28 -3,00 2,59
Стандартное отклонение 3,45 4,03 2,83 3,97
Минимум -9,00 -8,00 -7,00 -9,00
Максимум 0,00 4,00 0,00 4,00
Трамадол
Число случаев 9 12 10 31
Среднее значение -1,32 -0,50 -1,70 -1,32
Стандартное отклонение 3,16 4,08 4,01
Минимум -9,00 -5,00 -8,00 -9,00
Максимум 2,00 4,00 4,00 4,00

В табл. 3 представлены значения показателя, зависящего от обезболивающего лечения до начала исследования. Этот показатель, полученный суммированием баллов, можно считать мерой уменьшения боли в целом. Видно, что больные, не получавшие лечения до начала исследования (группа А) отметили улучшение во время исследования. Если рассматривать всех больных вместе (группа Д), значение общего балла для группы флупиртина явно выше, чем для группы трамадола (-2,59 и -1,32, соответственно; p=0,106, односторонний t-тест). Общая оценка лечащего врача анальгетического эффекта терапии графически представлена на рис. 5. Суммарный результат «очень хорошо» и «хорошо» относится к 62% больных, леченных флупиртином, и к 46% больных, леченных трамадолом (p=0,230, двусторонний тест Фишера). В обеих группах терапия была «неудовлетворительной» в сходном проценте случаев: для флупиртина — 32,4%, для трамадола — 28,6%. Общая оценка выставлялась главным образом при опросе по поводу боли.
Рис. 5. Оценка общего состояния (выполнена врачом).

Переносимость

В табл. 4 представлены все симптомы, которые возникли впервые или усугубились в течение исследования и которые, следовательно, указывают на возможную связь с изучаемым препаратом. В целом наблюдалось небольшое число побочных эффектов: 2 в группе флупиртина у 2 (5,7%) пациентов и 8 у 7 (19,4%) пациентов в группе трамадола.
Таблица 4. Нежелательные события, случившиеся во время исследования у больных (n=71)
 
Симптом Флупиртин Трамадол
Слабость 1 4
Тошнота - 1
Рвота, чувство тошноты - 3
Боль в эпигастрии, тяжесть в желудке - 1
Головокружение, сонливость,потемнение перед глазами - 1
Зуд, эритема 1 -

Примечание. «-» — не наблюдали.
Выявленные побочные эффекты были легкой степени тяжести, в связи с этим описание типичных симптомов оказалось затруднительным. Особенно это касается вегетативных конкурирующих расстройств у данной категории больных.

Обсуждение

Проблема проведения исследований по оценке интенсивности боли

При наличии «злокачественной боли» проведение клинического исследования с моноанальгетиком в течение небольшого срока является проблематичным по нескольким причинам. С одной стороны, терапия не может быть подобрана индивидуально для каждого больного, так как она должна быть стандартизирована согласно протоколу исследования. С другой стороны, прогрессирование основного заболевания может потребовать проведения каких-либо терапевтических вмешательств, которые сами могут влиять на выраженность боли. Кроме того, субъективное ощущение боли при раке, как и любой другой хронической боли, зависит от ряда психосоциальных факторов. Поэтому измерение интенсивности боли и оценка эффективности анальгетиков представляют определенные трудности.
В основном ошибки возможны при определении средних значений для боли. «Оптимистическое» искажение результатов может происходить из-за досрочного исключения некоторых больных. Назначение дополнительных анальгетиков может порождать неверное представление о высокой эффективности исследуемого препарата. Ухудшение основного заболевания может существенно влиять на показатели эффективности и переносимости препарата. Ошибка может быть допущена, если шкала оценки боли некорректна.

Выбор анальгетиков при умеренно выраженном болевом синдроме

В данном исследовании, проводимом в течение 4 нед, несмотря на указанные выше ограничения, были получены определенные результаты. Трамадол, выбранный в этой работе в качестве сравнения, применяется для лечения боли при злокачественных новообразованиях и является эффективным препаратом при умеренно выраженном болевом синдроме, когда не требуются сильнодействующие опиаты. Результаты исследования показывают, что в качестве обезболивающего средства у данной категории больных столь же успешно может быть применен другой препарат — неопиоидный анальгетик центрального механизма действия флупиртин. Препарат особенно эффективен у больных, ранее недостаточно обезболиваемых. Больные, получавшие флупиртин, реже нуждались в дополнительных анальгетиках, особенно опиоидах, чем получавшие трамадол, хотя назначение дополнительного анальгетика потребовалось в обеих группах (см. рис. 3, 4).
Так как изменение интенсивности боли как отдельная величина не может являться основанием для окончательных выводов, очень важна общая оценка состояния, проводимая врачом. Лечащий врач оценивает прогрессирование основного заболевания и влияние сопутствующей патологии в целом. Хороший и очень хороший результат по оценке врача наблюдался в большем проценте случаев при лечении флупиртином, чем при лечении трамадолом. Переносимость обоих препаратов оказалась очень хорошей. Описанные нежелательные события часто связывались не с исследуемым препаратом, а с основным заболеванием. Существенное преимущество флупиртина в сравнении с опиоидами — отсутствие мучительных запоров при длительном лечении.

Выводы

Флупиртин в данной работе был высокоэффективен при злокачественной боли. Преимуществом флупиртина является отсутствие опиатзависимых побочных эффектов. Дополнительная эффективность флупиртина в отношении мышечной релаксации [7,11,18] может быть особенно ценной у больных с миофасциальными нарушениями, где опиатные анальгетики из-за их спазмогенного компонента не желательны [1,16].
Таким образом, флупиртин открывает новые возможности для лечения боли при раке.

Литература

  1. Aulbert E. Therapie tumorbedingter Schmezzu-stande. Munch med Wschr, 1987; 129: 647-50.
  2. Fischer M. V., Eibach M., Schmidt M. Schmerz-therapie beim Tumorpatienten. Anacth Intensivther. Norfallmed, 1986; 21: 78-81.
  3. Friedel H. A., Fillon A. Flupirine — a review of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in pain states. Drugs, 1993; 45: 548-69.
  4. Hermann W. M., Hiersemenzl R., Aigner M., Lobisch M., Riethmuller-Winzen H., Michel I. Die Langzeitvertraglichkeit von Flupirin. Fortschr Med, 1993; 111: 266-70.
  5. Heusinger J. H. Efficacy and tolerance of flupirtine and pentazocine in two multicentric trials. Postgrad med J, 1987; 63 (Suppl. 3): 71-9.
  6. Jage J. Morphin-Mythos. Medwelt 1990; 41: 92-8.
  7. Jurna I., Nickel B., Lobisch M., Riethmuller-Winzen H. Szelenyi: Analgetisch und muskelrelaxierend: Flupirtin. Pharmazie, 1992; 137: 24-32.
  8. Lenzhofer R., Moser K. Analgetische Wirkung von Tramadol bei Patienten mit malignen Erkrankungen. Wien med Wschr, 1984; 134: 199-202.
  9. Nickel B., Engel J., Szelenyi I. Possible involvement of noradrenergic descending pain-modulating pathways in the mode of antinociceptive astion of flupirtine, a novel non-opioid analgesic. Agents and Actions, 1988; 23: 112-66.
  10. Nickel B., Herz A., Jakovlev V., Tibes U. Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus des Analgetikums Flupirtin. Arzneimittel-Forsch. 1985; 35: 1402-9.
  11. Nickel B., Jakovlev V., Szelenyi I. Einflub von Flupirtin, versschiedener Analgetika und Muskelrelaxantien auf den Skelettmuskeltonus wacher Ratten. Arzneimittel-Forsch. Drug Res, 1990; 40: 909-11.
  12. Scheff W., Wolf-Gruber D. Flupirtin bei Patienten mit karzinombedingten Schmerzzustanden Arzneimittel-Forsch, 1985; 35: 50-2.
  13. Szelenyi I., Nickel B. Pharmacological profile of flupirtin, a novel centrally acting, non-opioid analgesic drug. Agents and Actions, 1991: 32 (Suppl.): 119-23.
  14. Szelenyi I., Nickel B., Borbe H. O. Brine: Mode of antiociceptive action of flupirtine in the rat. Bit J Pharmacol, 1989; 97: 835-42.
  15. Tigges F. J. Schmerzmitel bei Tumorerkrankungen. Therapiewoche, 1984; 24: 3713-20.
  16. Twycross R. Schmerzbehandlung bei Karzinompatienten. Der Schmerz, 1990; 4: 65-74.
  17. WHO: Cancer pain relief and palliative care. Report of a WHO expert committee. World Health Organisation, technical report series. 804. WHO. Genf, 1990.
  18. Worz R. Flupirtin bei chronischen myofasziellen Schmerzzustanden. Fortschr Med, 1991; 109: 158-60.
Источник: CONSILIUM MEDICUM, том 07, № 2, 2005